Voor Byzantium waren de XIV en XV eeuw het verval van het rijk. Ze verloor een aanzienlijk deel van haar enorme bezit. Het land werd opgeschrikt door interne conflicten en burgeroorlogen. De Turken maakten gebruik van deze problemen en bereikten de Donau. Als gevolg hiervan was Byzantium aan alle kanten omsingeld. De tijd van de ineenstorting van het rijk naderde.
Niet alleen interne strijd droeg bij aan de verzwakking van de macht van Byzantium. Het voorheen grote rijk werd ook verscheurd door de strijd tussen voor- en tegenstanders van het bondgenootschap met de katholieke kerk. Het idee van een dergelijke overeenkomst werd vooral gesteund door vertegenwoordigers van de politieke elite. De meest vooruitziende Byzantijnse politici geloofden dat rijken niet konden overleven zonder de hulp van het Westen. De heersers van Byzantium probeerden de verschillende takken van de kerk met elkaar te verzoenen, uitgaande van praktische en economische overwegingen.
De geschillen over de betrekkingen met Rome gingen gepaard met de economische neergang van Byzantium. De belangrijkste stad van het rijk, Constantinopel, tegenwoordig bekend als Istanbul, was een triest gezicht aan het einde van de 14e eeuw. Verwoesting en verval heersten hier, de bevolking nam gestaag af. Bijna al het land dat geschikt was voor landbouw ging verloren. Het rijk had geen wapens en voedsel. In de toekomst wachtte het verzwakte rijk een ellendig bestaan.
Tegen de winter van 1452 had het oorlogszuchtige Turkse leger de buitenwijken van Constantinopel bezet. Maar een serieuze aanval op de stad begon pas in april van het volgende jaar. Op 29 mei drongen Turkse troepen eindelijk Constantinopel binnen door de minst versterkte poorten. De verdedigers van de stad, onder leiding van keizer Constantijn zelf, werden gedwongen naar het centrum van de hoofdstad te vluchten.
Veel van de verdedigers konden hun toevlucht zoeken in de Hagia Sophia. Maar het beschermheerschap van de heiligen redde de verdedigers van Constantinopel niet van de woede van de Turkse soldaten. De aanvallers onderdrukten op brute wijze elk verzet van de inwoners van de stad en haalden hen overal in. De keizer werd gedood in de strijd en de stad werd volledig geplunderd. De Turken spaarden noch de inwoners van Constantinopel noch de orthodoxe heiligdommen. Vervolgens werd de Hagia Sophia door de veroveraars in een moskee veranderd.
Eind mei 1453 viel Constantinopel eindelijk onder de slagen van Turkse troepen. Byzantium, dat sinds 395 bestaat, hield op te bestaan, lang beschouwd als het "Tweede Rome". Dit was het einde van een enorme periode in de wereldgeschiedenis en cultuur. Voor de meeste volkeren van Azië en Europa was deze gebeurtenis een keerpunt. De tijd is gekomen voor de opkomst van het Ottomaanse Rijk en de vestiging van Turkse heerschappij over een uitgestrekt gebied.
De verovering van Constantinopel door de Turken en de val van Byzantium brachten heel Europa in beroering. Deze gebeurtenis werd door velen beschouwd als de grootste van het afgelopen millennium. Sommige Europese staatslieden waren er echter van overtuigd dat Byzantium nog steeds zou kunnen herstellen van de schok en zeker zou herleven samen met de tradities van de orthodoxie. Verdere geschiedenis heeft uitgewezen dat dit niet is gebeurd.
